В России усовершенствовали процесс предсказания эффектов мутаций в белковых молекулах
Работа открывает новые возможности для дизайна белков.
Ученые из Института AIRI усовершенствовали популярную модель AlphaFold2, которая предсказывает трехмерную форму белков по последовательности его «строительных блоков» — аминокислот. Работа открывает новые возможности для создания белков с конкретными свойствами, поскольку дизайн белков часто происходит путем внесения мутаций в уже существующие, известные и подходящие частью своего функционала для решения задачи белки. Доработанный инструмент позволяет лучше оценивать, какой эффект даст внесение тех или иных мутаций в единичные белки или белковые комплексы. Это, в свою очередь, важно для создания лекарственных препаратов.
Использование реализации AlphaFold2 «из коробки» для оценки влияния мутаций на стабильность белка показало невысокую точность, что было продемонстрировано в ранее опубликованных работах. Исследователи предположили, что причина кроется в том, как работает AlphaFold2: модель предсказывает структуру белка не за один шаг, а за несколько циклов перепроверки. На каждом цикле она повторно использует исходные данные о шаблонной структуре белка. Такой подход приводит к высокой схожести оригинальной и мутированной структуры, что не даёт возможность уловить эффекты единичных мутаций. Ученые ограничили повторное использование данных о структуре белка, подавая их в модель только на первом этапе. Это сделало систему гораздо более чувствительной к изменениям, вызванным мутациями.
Подход эффективен для разных типов мутаций и их комбинаций, включая те, с которыми не справляются другие ранее опубликованные методы. Например, инсерций, то есть вставке одной или нескольких аминокислот в белковую последовательность, и делеций — утраты одной или нескольких аминокислот. Также для предсказания мутаций модифицированной версии AlphaFold2 не нужна информация о гомологах — белках, имеющих сходное эволюционное происхождение и схожие аминокислотные последовательности. Это дает ей преимущество при работе с совершенно новыми белками, для которых нет известных аналогов.
«Исследование также предлагает основу для дальнейших разработок в области структурного анализа и оценки мутаций, способствуя расширению функциональности и точности современных биоинформатических методов», — отметила Мария Синдеева, научный сотрудник группы дизайна белков Центра ИИ-разработки новых лекарственных препаратов Института AIRI.
Работа опубликована в журнале Briefings in Bioinformatics (Q1) и доступна по ссылке: https://academic.oup.com/bib/article/26/4/bbaf324/8190210.
